Po skončení prvej svetovej vojny a rozpade Rakúsko-Uhorska vzniká 28. októbra 1918 samostatná Československá republika, ku ktorej sa v roku 1919 pripojila Podkarpatská Rus. V podmienkach nového štátu bolo usporiadanie cirkevných pomerov zložité, lebo narážalo na nepochopenie a proticirkevný postoj vlády.
Až dohoda „Modus Vivendi“ uzavretá v roku 1928 medzi Československom a Vatikánom umožnila konsolidáciu cirkevného života.
Zložitá situácia sa vytvorila aj v povojnovom usporiadaní Prešovského biskupstva. Nová štátna hranica z neho oddelila 21 farností, ktoré pripadli Maďarsku a prešli pod správu biskupstva v Nyíregyháze. Na území nového štátu sa okrem farností doterajšieho Prešovského biskupstva ocitlo aj 76 farností Mukačevského a 4 farnosti Hajdudorožského biskupstva. Tie však ostali naďalej v správe Mukačevského biskupstva so sídlom v Užhorode. Po odchode biskupa Nováka viedol Prešovské biskupstvo generálny vikár Dr. Mikuláš Russnák, známy svojou teologickou vedeckou činnosťou.
Na čele biskupstva stál až do októbra 1922, keď Svätá stolica poverila jeho vedením križevackého biskupa Dr. Dionýza Njáradyho.
S jeho pôsobením sa spája úsilie o zachovanie počtu cirkevných škôl napriek znižovaniu štátnych príspevkov a zriadenie dievčenského internátu pod vedením sestier baziliánok.
Generálny vikár Dr. Mikuláš Russnák sa narodil 30. apríla 1878 v Sopkovciach na Zemplíne. Študoval v Budapešti, 26. augusta 1900 prijal kňazskú vysviacku a 30. apríla 1901 bol promovaný za doktora teológie. Prešovským vikárom bol do roku 1927, potom pôsobil ako profesor na bohosloveckých fakultách v Prešove a Bratislave. Po likvidácii gréckokatolíckej cirkvi bol internovaný a žil utiahnuto v kňazských domovoch. Zomrel v Bratislave v roku 1956 a tam je na Martinskom cintoríne aj pochovaný.
Biskup Dr. Dionýz Njárady sa narodil 10. októbra 1874 v Ruskom Keresture, v dnešnom Srbsku. Študoval v Záhrebe, kde získal doktorát teológie. Dňa 1. januára 1899 bol vysvätený za kňaza. Stal sa apoštolským administrátorom Križevackej eparchie a 9. januára 1915 bol v Ríme vysvätený za biskupa. V roku 1927 sa vracia do Srbska, kde 14. apríla 1940 umiera.
V obci Dlhé Klčovo sa nachádza priestranný chrám Nanebovzatia Presvätej Bohorodičky postavený v roku 1925, ktorý každoročne víta aj účastníkov tradičnej púte.
Stredná gréckokatolícka zdravotnícka škola sv. Bazila Veľkého v Prešove bola otvorená v septembri 1990. Veľký podiel na výchovno-vyučovacom procese majú aj rehoľné sestry baziliánky. O svoju útulnú kaplnku sa žiačky tejto školy príkladne starajú.
Krajina v okolí Trebišova.
Sestry rádu sv. Bazila Veľkého pozval do Prešova vikár Russnák v roku 1922, neskôr sa usadili aj v Medzilaborciach, Sečovciach, Svidníku a Stropkove. Hlavnou náplňou ich činnosti je výchova a vzdelávanie.
Kaplnka provinciálneho domu sestier baziliánok v Prešove má krásny ikonostas dokončený v roku 1996.
Spolok sv. Cyrila a Metoda bol založený v Michalovciach s cieľom rozširovať odkaz vierozvestov rôznymi kultúrnymi aktivitami. Členovia spolku vydávajú knižné publikácie a kalendáre, v Michalovciach zriadili aj malú predajňu s náboženským sortimentom tovaru.
Nástupcom biskupa Njáradyho na prešovskom stolci sa stal o. biskup Pavol Peter Gojdič OSBM, človek nevšedných kvalít a svätého života, ktorý svojou záslužnou činnosťou povzniesol Prešovské biskupstvo do veľkého rozkvetu. Do čela Prešovského biskupstva nastúpil 20. februára 1927 a čoskoro sa prejavila veľkosť jeho osobnosti. Celé svoje konanie riadil duchom svojho biskupského hesla „Boh je láska, milujme ho!“ Pomáhal každému bez rozdielu spoločenského postavenia, národnosti, rasy či náboženstva, nezištne a s láskou. Zasadzoval sa za práva národnostných menšín, rozhodne zastával záujmy Rusínov, zakladal a podporoval školy, veľkú starostlivosť venoval duchovnému rastu svojich kňazov aj veriacich. Počas jeho účinkovania sa biskupstvo všestranne vzmáhalo. Žiaľ, toto obdobie rozkvetu bolo násilne prerušené v dôsledku politických zmien a nástupu komunizmu v Československu po II. Svetovej vojne.
Biskup Pavol Peter Gojdič OSBM sa narodil 17. júla 1888 v Ruských Pekľanoch neďaleko Prešova. Študoval v Prešove a Budapešti, 27. augusta 1911 bol v prešovskej katedrále vysvätený za kňaza. Dr. Mikuláš Russnák ho vymenoval v roku 1922 do funkcie riaditeľa biskupskej kancelárie. On však chcel žiť v ústraní, preto 20. júla 1922 vstupuje do kláštora otcov baziliánov v Mukačeve a prijíma rehoľné meno Pavol. Napriek túžbe žiť v tichu kláštorných múrov bol 14. septembra 1926 vymenovaný za apoštolského administrátora Prešovskej eparchie a 7. novembra 1927 za harpasského biskupa. Vysvätený bol 25. marca 1927 v Ríme. Po násilnej likvidácii gréckokatolíckej cirkvi sa prejavuje ako skutočný a verný pastier svojich veriacich. Za vernosť cirkvi a Rímu prináša najväčšie obete a po mnohých rokoch strávených v najťažších väzeniach umiera v Leopoldove 17. júla 1960, v deň svojich 72. narodenín. Jeho telesné ostatky sú uložené v sarkofágu v prešovskom katedrálnom chráme.
Sestry služobnice Nepoškvrnenej Panny Márie prišli do Prešovského biskupstva v roku 1928 na pozvanie biskupa Gojdiča. Venujú sa hlavne výchove mládeže a ošetrovateľskej činnosti. Jedným z miest ich trvalej služby je aj dom SOS v Michalovciach.
Prví príslušníci kongregácie redemptoristov prišli na Slovensko v roku 1921. Postavili v Michalovciach kláštor a roku 1935 pri ňom dokončili veľkolepý chrám v novobyzantskom štýle zasvätený Nanebovzatiu Presvätej Bohorodičky. Redemptoristi sa venujú prevažne misijnej činnosti a vydávajú aj časopis Misionár.
V krypte pod prešovským katedrálnym chrámom sú pochovaní viacerí biskupi a významné osobnosti Prešovského biskupstva.
Cerkva Ochrany Bohorodičky v Nižnom Komárniku bola postavená v roku 1938. Harmóniou a vyváženosťou jednotlivých článkov stavby predstavuje v exteriéri aj interiéri majstrovské uplatnenie východného slohu.
